Слияние двух соседних генов может вызвать рак. Ученые также обнаружили, что препараты, которые нацелены на этот недавно выявленный вид рака, могут предотвратить рост опухоли у мышей с раком мозга.
Исследование было опубликовано 4 января в журнале Nature.
В исследовании 2012 года, опубликованном в Science, команда CUMC обнаружила, что некоторые случаи глиобластомы, наиболее распространенной и агрессивной формы первичного рака мозга, вызваны слиянием двух генов FGFR3 и TACC3. В то время считалось, что этот синтез генов ограничивается долей опухолей головного мозга, что влияет на около 300 пациентов в США в год. (лечение глиобластомы в израиле)
С тех пор, однако, другие исследователи наблюдали одно и то же слияние генов в случаях заболевания рака легких, рака пищевода, рак груди, головы и шеи, шейки матки и мочевого пузыря, что в целом затрагивает десятки тысяч больных раком. «Вероятно, это самый распространенный вид слияния генов при раке человека», - сказал сопредседатель исследования Антонио Явароне, профессор неврологии, патологии и клеточной биологии (в Институте генетики рака) в CUMC. «Мы хотели определить, как синтез FGFR3-TACC3 вызывает и поддерживает рак, чтобы мы могли идентифицировать новые цели для лекарственной терапии».
Изменения в митохондриях - «электростанции» клетки - наблюдались при раке в течение длительного времени, но исследователи обнаружили лишь недавно, что митохондриальная активность и клеточный метаболизм связаны с некоторыми видами рака. Однако механизм, с помощью которого генетические мутации изменяют митохондриальную активность и способствует росту опухоли, неизвестен.
В текущем исследовании исследователи CUMC сравнили активность тысяч генов в раковых клетках с FGFR3-TACC3 и без него. Они обнаружили, что слияние значительно увеличивает количество и ускоряет активность митохондрий. Раковые клетки, которые требуют огромного количества энергии для быстрого деления и роста, могут процветать, когда митохондриальная активность усиливается.
Используя различные экспериментальные методы, исследователи определили, что слияние генов инициирует каскад событий, который увеличивает активность митохондрий. Во-первых, FGFR3-TACC3 активирует белок под названием PIN4. После активации PIN4 перемещается в пероксисомы, клеточные структуры, которые разлагают жиры на вещества, которые активируют митохондриальную активность. Активированный PIN4 вызывает четырех-пятикратное увеличение производства пероксисом, которое выделяет поток окислителей. Эти окислители индуцируют PGC1alpha, ключевой регулятор метаболизма митохондрий, для увеличения активности митохондрий и производства энергии.
«Исследование предлагает первые подсказки относительно того, как онко-гены активируют метаболизм митохондрий, решающий и давний вопрос в исследованиях рака, и дает первое прямое доказательство того, что пероксисом участвуют в развитии рака», - сказала соавтор исследования Анна Ласорелла, доктор медицинских наук, профессор клеточной биологии (в Институте генетики рака) и педиатрии в CUMC. «Это дает нам новое представление о том, как мы можем нарушить поставку топлива для рака».
В другом эксперименте обработка клеток рака мозга человека, содержащих FGFR3-TACC3 с ингибиторами митохондрий, прервала производство энергии внутри раковых клеток и значительно замедлила рост опухоли. Тот же эффект был обнаружен в мышиной модели рака мозга человека, содержащей этот синтез генов.
Доктор Явароне подозревает, что для пациентов с опухолями FGFR3-TACC3 может потребоваться подход с двойной терапией. В своем предыдущем исследовании ученые обнаружили, что препараты, которые ингибируют киназу FGFR3, фермент, который помогает белку, продуцируемому этим гибридным геном, выполняют свою работу, увеличивают выживаемость при тестировании на мышах с глиобластомой.
Эти препараты в настоящее время тестируются пациентами с рецидивирующей глиобластомой, которая содержит слияние генов. «Препараты, которые ингибируют активные киназы, были опробованы с обнадеживающими результатами при некоторых раковых заболеваниях», - сказал доктор Яварон. «Но неизменно они становятся резистентными к лекарственным средствам, и опухоли возвращаются. Однако может быть, возможно, предотвратить резистентность и рецидив онкологии, непосредственно воздействуя как на метаболизм митохондрий, так и на FGFR3-TACC3».
Основываясь на результатах, команда рассматривает возможность добавления ингибиторов митохондрий в терапевтическую смесь для пациентов в этом исследовании.
В настоящее время команда CUMC тестирует этот двойной подход в раковых клетках человека и моделях животных.
Источник: www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180103132700.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий