Меланома является одним из наиболее агрессивных видов рака кожи, но последние достижения в области целевой терапии улучшили прогноз для многих пациентов. К сожалению, для некоторых пациентов положительные результаты не являются длительными из-за развития лекарственной резистентности и рецидива. Исследователи Онкологического центра Моффитт обнаружили механизм, благодаря которому клетки меланомы становятся устойчивыми к лекарствам, которые нацелены на белок BRAF и его сигнальный путь. Исследование было опубликовано в журнале Cancer Research.
Одной из наиболее распространенных генетических мутаций, обнаруженных в меланоме, является изменение гена BRAF. Мутации в BRAF обнаруживают примерно в 50% всех меланом, что приводит к увеличению пролиферации и выживаемости клеток. Сейчас доступно несколько лекарств, которые нацелены на BRAF и ген MEK, который помогает BRAF в развитии рака. Эти препараты привели к значительному улучшению результатов лечения пациентов; однако у многих пациентов впоследствии развивается лекарственная резистентность.
Исследователи Моффитта провели серию лабораторных экспериментов с клеточными линиями и мышиными моделями, чтобы определить, как меланома становится устойчивой к этим лекарствам. Они обнаружили, что клетки меланомы, которые устойчивы к ингибиторам BRAF, подвергаются тому же механизму реакции, что и клетки, обработанные факторами, вызывающими стресс, такими как УФ-излучение и низкий уровень кислорода. Во время каждого воздействия клетки увеличивали экспрессию белка гистондеацетилазы 8 (HDAC8).
HDAC – это белки, которые регулируют уровень экспрессии и активность других белков в клетке. Несколько препаратов, предназначенных для HDACs, одобрены для лечения различных типов рака. Исследователи обнаружили, что HDAC8 стимулировал активность фактора транскрипции AP-1, который впоследствии увеличивал экспрессию генов, которые участвуют в подвижности и инвазии клеток.
«Наша работа представляет первые доказательства того, что активность HDAC8 увеличивается в ответ на множественные, разнообразные клеточные стрессы, что, в свою очередь, инициирует транскрипционную программу, которая связана с увеличением выживаемости клеток меланомы», - объясняет Кейран Смолли, сотрудник Моффита.
Связь между HDAC8 и лекарственной резистентностью позволила исследователям предположить, что лекарственные средства, нацеленные на HDAC, могут преодолеть механизмы клеточной устойчивости к ингибиторам BRAF. Исследователи провели серию экспериментов на мышах и обнаружили, что совместное лечение ингибиторами HDAC и BRAF ингибировало рост опухоли меланомы лучше, чем один из этих препаратов.
Исследователи надеются, что в новых клинических исследованиях они изучат потенциал ингибиторов HDAC для предотвращения развития лекарственной резистентности при меланоме. «Эти результаты дают веские основания для разработки целевых и мощных ингибиторов HDAC8 для их будущей оценки в качестве лекарств», – говорит Смолли.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190415105012.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий