Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско выяснили, что мутация в регуляторе генов, промоторе TERT, - третья наиболее распространенная мутация при всех онкологических заболеваниях и самая распространенная мутация при смертельной глиобластоме головного мозга – делает опухолевые клетки «бессмертными», позволяя им неконтролируемо делиться и расти.
Исследование, опубликованное в «Cancer Cell» показало, что выживание клеток глиобластомы, полученных у пациентов с мутациями промотора TERT, зависит от определенной формы протеина GABP. GABP играет главную роль в функционировании большинства клеток, но ученые обнаружили, что специфический элемент этого белка, активирующий мутантные промоторы TERT, а именно субъединица GABP-ß1L, не значителен в нормальных клетках. Элиминация этой субъединицы посредством CRISPR- редактирования генома резко замедляет рост опухолевых клеток человека в лабораторных условиях и при трансплантации мышам, но удаление GABP-ß1L из здоровых клеток не оказывает значительного эффекта.
«Эти данные свидетельствуют о том, что субъединица ß1L является новой многообещающей мишенью для лекарственных препаратов при агрессивной глиобластоме, а также раковых заболеваниях, характеризующихся мутациями промотора TERT» - отметили ученые.
«Бессмертие» - одна из ключевых черт опухолевых клеток. В отличие от здоровых клеток, которые ограничены в количестве раз, когда они могут делиться, раковые клетки характеризуются неограниченным и бесконтрольным делением и распространением, во многих случаях накапливая дополнительные мутации.
Обычно продолжительность жизни клеток устанавливается специальными структурами (теломерами) – защитными концевыми участками хромосом. Теломеры сокращаются каждый раз, когда клетка делиться. Это происходит до тех пор, пока они не становятся слишком короткими, чтобы защитить ДНК. Таким образом клетка достигает своей естественной продолжительности жизни и удаляется.
Опухолевые клетки в большинстве типов раковых опухолей преодолевают это ограничение, «позаимствовав» секрет «бессмертия» у долгоживущих стволовых клеток, которые могут бесконечно делиться благодаря ферменту теломераза, удлиняющему теломеры. Ученые полагают, что до 90% раковых заболеваний человека, подобно стволовым клеткам, активируют теломеразу, часто при помощи мутаций TERT, одного из двух генов, которые кодируют теломеразный комплекс, что обеспечивает неограниченный рост и распространение клеток.
Попытки вылечить рак препаратами, блокирующими теломеразу, оказались неуспешными из-за высокой токсичности для пациентов. Но недавние исследования показали, что более 50 видов рака могут быть вызваны не дефектным геном TERT, а мутациями в промоторе TERT - области ДНК, где белковые комплексы, факторы транскрипции, могут влиять на то, когда и как ген TERT активируется. Эти мутации позволяют факторы транскрипции GABP связываться с промотором TERT и активировать его. При этом в здоровых клетках GABP и TERT обычно не имеют ничего общего друг с другом.
Ученые предположили, что определение того, как GABP связывается с мутантным промотером в этих опухолях, может помочь идентифицировать новую лекарственную цель.
Для этого они изучили клеточные линии глиобластомы человека и первичные опухолевые клетки, полученные у пациентов с поздней стадией заболевания. Исследователи выяснили, что мутации клеток создают две соседние последовательности ДНК в промоторе TERT, которые создают идеальную «посадочную» площадку для комплекса транскрипционных факоров GABP, содержащего четыре субъединицы, одной из которых является GABP-ß1.
Исследователи продемонстрировали, что эта GABP-ß1L требуется для активации TERT и развития рака, но она не имеет особого значения для нормальных клеток. Когда исследователи использовали несколько методов, включая редактирование генома на основе CRISPR, чтобы исключить субъединицу GAPB1L из клеток глиобластомы в лабораторных культурах, рост клеток резко замедлился. Затем они трансплантировали клетки глиобластомы, полученные у пациентов, мышами и выяснили, что неотредактированные клетки быстро и агрессивно распространялись в организме животных, в то время как клетки, отредактированные без GAPB1L, росли гораздо медленнее и были менее опасными.
В будущем ученые планируют найти маломолекулярные препараты, оказывающие такой же эффект на клетки, как и редактирование генов. Они считают, что подобные лекарства могут быть эффективны в лечении многих типов рака.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-09-secret-deadly-brain-cancer-immortality.html
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий