На протяжении долгих лет ученые пытаются разработать лечение, нацеленное на семейство генов Ras (самых распространенных онкогенов). Однако оно может быть не таким эффективным, как считалось ранее. К такому выводу пришли ученые из Национального онкологического исследовательского центра Испании, опубликовав результаты нового исследования в журнале «Genes & Development». Они выяснили, что раковые клетки могут выживать даже при полном отсутствии генов Ras, если в них отсутствует другой ген, ERF.
Обнаруженные в 1982 году изменения в генах Ras были первой мутацией, описанной при раке. Ученые впервые узнали, что опухоли инициируются мутациями в генах, ингибиторы этих мутированных генов могут вылечить рак.
Мутации генов Ras приводят к развитию наиболее опасных видов опухолей, в том числе рака легкого, поджелудочной железы и толстой кишки. Поэтому разработка фармакологического ингибитора Ras часто описывается как поиск Святого Грааля в борьбе с раком. Однако создание ингибитора для белков Ras усложняется их трехмерной структурой, похожей на сферу. Это затрудняет генерацию фармакологических препаратов, ингибирующих их активность. В качестве альтернативы для лечения таких опухолей были разработаны лекарства, которые атакуют других участников пути Ras (ингибиторы MEK, RAF и EGFR).
«У персонализированной медицины есть своя ахиллесова пята. Опухоли имеют десятки и даже сотни мутаций, и, хотя лечение работает в течение какого-то периода, со временем другой мутации делают рак резистентным» - сообщили ученые.
Хотя терапия, направленная на путь RAS, является важной частью современных противоопухолевых стратегий, поиск ингибиторов RAS продолжается. При этом не ясно, будут ли опухоли проявлять резистентность к этим методам лечения.
«В исследовании мы показываем, что развитие тератомы (типа эмбриональной опухоли) с отсутствующими генами RAS, может произойти, если у опухоли так же будет отсутствовать экспрессия ERF» - сообщили ученые.
Потеря ERF и дефицит RAS
Основная роль белков RAS заключается в транслировании сигналов внешнего роста (питательных веществ, факторов роста и т.п.) в пролиферативный ответ внутри клетки. Когда белки RAS удаляются из стволовых клеток мышей, они оказываются в подвешенном состоянии – не растут, не дифференцируются в другие типы клеток и не образуют опухоли.
Изначально ученые заметили, что некоторые опухолевые клетки могут расти даже при отсутствии сыворотки, если ген Erf уничтожен. Это открытие стало началом исследования. Ученые предположили, что если клетки могут расти без питательных веществ при отсутствии ERF они будут расти при дефиците RAS. Эта гипотеза подтвердилась – при удалении ERF стволовые эмбриональные клетки грызунов продолжали расти, дифференцировать и даже генерировать опухоли при полном отсутствии генов RAS.
Ученые смогли объяснить механизм, с помощью которого ген ERF ограничивал действие белков RAS. При дефиците RAS ERF начинал работу в регулирующих областях (энхансерах) нескольких генов, модулируя их функцию, что в конечном итоге ограничивало рост клеток. «ERF – это тормоз, который ограничивает последствия активации RAS» - объяснили ученые.
«Результаты исследования могут сыграть важную роль в развитии персонализированной медицины и лечении рака, - отметили ученые. – Даже при наличии идеального ингибитора RAS, опухоли могут становиться резистентными к лечению, аккумулируя мутации в таких генах, как ERF».
В настоящее время исследователи изучают, могут ли мутации ERF «объяснить» развитие резистентности к персонализированной терапии, нацеленной на ингибирование пути RAS.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-04-paper-tumor-cells-resistance-potential.html
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий