Новое исследование, проведенное уеными Университета штата Вашингтон, предполагает, что белок под названием CDK2 играет критическую роль в поражении сердца, вызванном доксорубицином, обычно используемым химиотерапевтическим препаратом.
Используя модель грызунов, исследователи показали, что доксорубицин увеличивает активность CDK2 в клетках сердечной мышцы, что приводит к гибели клеток. Более того, они продемонстрировали, что подавление уровней CDK2 уменьшает повреждение клеток сердечной мышцы после лечения доксорубицином.
Опубликованное в Журнале биологической химии, их открытие может быть использовано в качестве основы для будущего развития стратегий лечения и лекарств для снижения риска сердечных заболеваний у выживших после рака, особенно тех, которые лечились в детстве.
Болезнь сердца после лечения рака
Недавние улучшения в диагностике и лечении рака увеличили шансы на выживание больных онкологией. В США, по оценкам, 16 миллионов человек - или 5 процентов населения - являются выжившими после рака. После рецидива рака сердечная болезнь является основной причиной смерти в этой группе. Считается, что токсичность, связанная с использованием доксорубицина и связанных с ним химиотерапевтических препаратов, несет ответственность за повышенный риск развития рака у пациентов с сердечными заболеваниями.
«Доксорубицин очень эффективен в борьбе с ростом опухоли, но при использовании в больших кумулятивных дозах он вызывает повреждение сердечных мышечных клеток, которые со временем могут привести к сердечным заболеваниям», - сказал автор исследования Жаокан Чэн, доцент в Колледже фармации Университета WSU и фармацевтические науки.
Чтобы лучше понять, как это работает на молекулярном уровне, Ченг и его исследовательская группа рассматривали циклин-зависимую киназу 2 (CDK2) - белок, который является частью семейства более 20 CDK, которые были вовлечены в рост рака.
CDK являются существенными белками в размножении и делении различных типов клеток, особенно во время развития. По мере роста опухолей раковые клетки проявляют повышенный уровень активности CDK, тогда как клетки сердечной мышцы, которые не восстанавливаются у взрослых, демонстрируют низкий уровень CDK.
Уровни CDK в раковых клетках и клетках сердечной мышцы
В рамках своего исследования группа ученых подвергла группу мышей доксорубицину и наблюдала его влияние на клетки сердечной мышцы и уровни CDK2 в этих клетках по сравнению с контрольными мышами. Мыши, которые получали доксорубицин, проявили повышенную гибель сердечной мышцы и повышенную активность CDK2 в клетках сердечной мышцы, что стало неожиданностью.
«Известно, что химиотерапия снижает активность CDK в раковых клетках и что это связано с остановкой роста опухоли», - сказал Чэн. «Интересно, однако, что, когда мы смотрели на уровни CDK в сердце, химиотерапия увеличивала активность CDK, чего ученые не ожидали».
Другими словами, в то время как доксорубицин заставляет раковые клетки прекращать расти, кажется, что клетки сердечной мышцы начинают расти. Поскольку доксорубицин убивает раковые клетки, вызывая повреждение ДНК, Ченг предполагает, что поврежденная ДНК при размножении клеток сердечной мышцы в конечном итоге приводит к тому, что эти клетки прекращают реплицировать и умирать, ослабляя сердце. Он сказал, что может также объяснить, почему дети, чьи сердца все еще растут, более чувствительны к сердечной токсичности от химиотерапии.
Ингибитор CDK для снижения сердечной токсичности
Затем исследователи посмотрели, может ли ингибирование CDK2 остановить рост клеток сердца и защитить сердце от повреждения, вызванного доксорубицином. Они лечили группу мышей как доксорубицином, так и росковитином - иммунодепрессантным веществом, которое селективно ингибирует CDK2, и обнаружил, что сердечная функция у этих мышей сохранилась. Те же результаты были подтверждены и в клетках сердца крыс.
Исследование показывает раннее обещание, что препараты ингибитора CDK могут быть использованы для предотвращения сердечной токсичности у пациентов, получающих доксорубицин.
Ингибиторы CDK - это новый класс противоопухолевых препаратов. Только три таких препарата - palbociclib, ribociclib и abemaciclib - в настоящее время одобрены FDA для лечения различных видов рака молочной железы, а еще около десятка или около того проходят тестирование в клинических испытаниях.
«Наши результаты показывают, что объединение доксорубицина с ингибитором CDK может быть жизнеспособной стратегией защиты сердец пациентов, когда их лечат от рака», - сказал Чэн. «Это может обеспечить гораздо более сильный противораковый эффект с меньшей токсичностью к сердцу».
Продолжение исследований
Исследовательская группа WSU планирует провести дальнейшие исследования, чтобы идентифицировать молекулярные пути, вовлеченные в индуцированную доксорубицином активацию CDK2 и его последующее вредное воздействие на клетки сердечной мышцы. Их конечная цель состоит в том, чтобы определить, можно ли использовать доступный в настоящее время ингибитор CDK или разработать новый, лучший ингибитор CDK, специально предназначенный для использования в качестве защитного для сердца препарата во время химиотерапии.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181107103544.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий