Неожиданное открытие у женщин с метастатическим раком молочной железы эстрогена (ER) -положительным (ER +) (MBC) является появление приобретенных мутаций в HER2.
Эти мутации объясняют некоторую резистентность к гормональной терапии, которая наблюдается у этих пациентов, и новый вывод может предложить новый подход к клиническому управлению, говорят исследователи.
Уттара Наяр, доктор медицинских наук, научный сотрудник по медицине в Институте рака Дана-Фарбера, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, поделилась некоторыми данными перед ее выступлением на собрании.
«Устойчивый ER-позитивный метастатический рак молочной железы остается наиболее распространенной причиной смерти от этой онкологии, потому что пациенты неизменно развивают сопротивление и перестают реагировать на эти препараты», - сказала Найяр в пресс-релизе AACR.
Эти гормонотерапевтические терапии включают ингибиторы ароматазы, тамоксифен и селективные ER-деградирующие средства.
По ее словам, резистентность к такой ER-направленной терапии объясняется примерно у 25% пациентов, но для большинства пациентов (~ 75%) резистентность необъяснима.
Наяр и ее коллеги использовали секвенирование цельного генома для изучения образцов метастатической опухолевой биопсии у 168 пациентов с ER + MBC. Они обнаружили мутации в гене HER2 у 12 пациентов, и у 8 из этих пациентов были активированы мутации.
У пяти из этих пациентов с активирующими мутациями у исследователей была ткань, доступная из первичных опухолей первичной терапии, и это не выявило признаков ранее существовавших мутаций у четырех из пяти пациентов. Этот вывод показывает, что эти четыре мутации были получены при избирательном давлении ER-направленной терапии
«Было удивительно обнаружить, что мутации HER2 могут быть приобретены в метастатической обстановке, предполагая, что эти опухоли эволюционируют», - прокомментировал старший автор, Никхил Вагл, доктор медицины, заместитель директора Центра онкологической медицины рака в Институте рака Дана-Фарбера.
Исследователи идентифицировали мутации HER2 (S653C, L755S, V777L и L869R) и показали, что клетки, укрывающие их, жизнеспособны в среде, содержащей фулвестрант или нератиниб (необратимый рецептор эпидермального фактора роста / рецептор эпидермального фактора роста человека / человека / эпидермальный фактор роста человека рецептор 4-киназы).
Однако эта жизнеспособность уменьшилась в среде, содержащей как фулвестрант, так и нератиниб, что предполагает, что комбинация этих двух препаратов может быть способом нацеливания на приобретенную резистентность.
Наяр сообщила, что пациент, который приобрел мутацию HER2 V777L, был первоначально диагностирован с ER + HER-раком молочной железы. После 4 лет терапии тамоксифеном у нее развилась метастатическая болезнь, которая прогрессировала, когда она получала летрозол и палбоциклиб. Затем она была введена в клиническое исследование, в котором оценивалась комбинация фулвестранта и нератиниба.
«Обнаружение приобретенной мутации HER2 в метастатической биопсии одного человека побудило принять участие в клиническом испытании фулвестранта плюс нератинид фазы 2, в результате чего частичный ответ длился 6 месяцев, что соответствовало нашим результатам in vitro, показывающим реенсибилизацию, вызванную нератинибом, к ER-направленной терапии», - прокомментировала Наяр.
Наяр отметила, что важно профилировать резистентные метастатические опухоли. «В настоящее время только основная опухоль профилируется в большинстве случаев», - сказала она. Прецизионная медицина в ER + MBC означает, что пациенты с приобретенными мутациями HER2 должны быть направлены на клинические испытания для преодоления механизма резистентности, отметила она.
«Повторное секвенирование опухолей может выявить новые генетические изменения, которые вызывают резистентность к терапии, что в свою очередь может позволить врачам персонализировать терапию в зависимости от конкретных генетических изменений в опухоли пациента с течением времени», - сказал Вагл.
Исследователи признают, что небольшое число пациентов, идентифицированных с мутациями HER2 (12 из 168 тестируемых), было ограничением исследования, но они подчеркнули, что это образцы реального мира - пациенты первоначально имели разные стадии рака, получали разные методы лечения и имели различные опухолевые особенности.
Элейн Мардис, кандидат наук, председатель программы ежегодного собрания AACR 2018 года и со-исполнительный директор Института геномной медицины Национальной общенациональной детской больницы в Колумбусе, штат Огайо, выступала в качестве со-модератора пресс-конференции.
Она объяснила, что важность исследования заключается в использовании технологии секвенирования следующего поколения и его способности смотреть на образцы до и после резистентности, чтобы выявить новый механизм устойчивости к агонистам ER. «Эти мутации HER2 имеют эффективные методы лечения, такие как ингибиторы малых молекул, такие как нератиниб», - сказала она.
Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/894205
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий