Нерегулируемое деление клеток является одной из отличительных черт рака. Аномальная активация белка, FoxM1, участвующего в контроле деления клеток, характерна для всех злокачественных клеток и коррелирует с плохими клиническими исходами, метастазированием и резистентностью к химиотерапии.
Теперь ученые из Калифорнийского университета в Санта-Крузе определили структуру FoxM1, своего рода главного переключателя деления клеток, в его неактивной или «выключенной» конформации. Новое понимание структуры белка может быть использовано для разработки новых лекарств, которые будут стабилизировать белок в его неактивном состоянии и тем самым останавливать неконтролируемую пролиферацию раковых клеток.
Ученые отметили, что FoxM1 является «фактором транскрипции», белком, который контролирует активность определенных генов.
«Когда клетка собирается делиться, необходимо создать несколько белков, и FoxM1 контролирует все гены этих белков. Поскольку раковые клетки постоянно пролиферируют и делятся, они нуждаются в активации FoxM» - отметили исследователи.
После того, как ученые определили структуру белка в выключенном состоянии, они выяснили, как он «включается. Результаты их работы были опубликованы в журнале «eLife».
Исследование показало, что два отдельных домена белка FoxM1 взаимодействуют и связываются друг с другом в ингибированной конформации. Ученые также выяснили, сто эти два домена разделяются и теряют свою структуру при активации белка. Большинство белков складываются в упорядоченную трехмерную структуру, но некоторые протеины функционируют, как неупорядоченные линейные молекулы без определенной трехмерной структуры.
По словам ученых, беспорядочное состояние хорошо тем, что происходит взаимодействие разных белков. Когда FoxM1 активируется, его структура становится неупорядочной. После этого он может привлекать другие белки, необходимые для включения экспрессии генов. Это может быть общим механизмом того, как факторы транскрипции переходят из выключенного состояния в активное состояние.
Предыдущие исследования показали, что FoxM1 активируется ферментами киназы, которые добавляют фосфорильные группы к специфическим сайтам белка. Теперь исследователи обнаружили, что фосфорилирование FoxM1 на одном конкретном сайте вызывает диссоциацию двух доменов и что оба этих домена становятся структурно неупорядоченными
«Понимание структуры ингибированного состояния белка открывает новый путь для поиска соединений, которые могут его стабилизировать» - отметили исследователи.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190528120616.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий