Новый и высокоселективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) показал преимущество при распространенном раке молочной железы и может преуспеть, когда два предыдущих препарата, нацеленные на одну и ту же мишень, не удались.
Новый препарат alpelisib (Novartis) является альфа-специфическим ингибитором PI3K и блокирует только альфа-изоформу фермента, которая является мутацией при раке молочной железы.
«Предыдущие ингибиторы PI3K нацелились на все четыре изоформы, поэтому было много токсичности», - объясняет Фабрис Андре, доктор медицинских наук, профессор медицинской онкологии в Институте Густава Русси, Вильюиф, Франция.
Он был ведущим исследователем 3 фазы SOLAR-1, проведенного у женщин в постменопаузе и мужчин с прогрессирующим раком молочной железы, который был положительным на гормональный рецептор (HR +) и HER2 отрицательным, и который положительно оценил мутации PIK3CA (314 из 572 участников исследования , 54,8%).
По его словам, мутация PIK3CA активирует путь киназы PI3, что приводит к прогрессированию рака и устойчивости к эндокринной терапии.
У пациентов, у которых была мутация, комбинация альпелизиба плюс эндокринная терапия фулвестрантом почти удваивала выживаемость без прогрессирования по сравнению с фулвестрантом в одиночку.
Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 11,0 месяцев в группе альпелизиба против 5,7 месяцев в контрольной группе (коэффициент риска 0,65, P = 0,00065) при среднем значении наблюдения 20,0 месяцев.
Не было никакой пользы, наблюдаемой у пациентов, у которых не было мутации.
«Alpelisib является первым препаратом, который продемонстрировал преимущества в геномной подгруппе пациентов с раком молочной железы», - сказал Андре в пресс-релизе ESMO.
«На данный момент последующие действия краткосрочные, поэтому мы не можем сказать, есть ли долгосрочная выгода для жизни. Но alpelisib увеличил выживаемость без прогрессирования, и это, мы надеемся, приведет к улучшению результатов», - прокомментировал он.
Наиболее частыми побочными эффектами альпелизиба были гипергликемия, которую, по словам Андре, можно было контролировать с метформином, также как тошноту, снижение аппетита и сыпь. В целом, наиболее частыми побочными проявлениями сопутствующих заболеваний были гипергликемия (у 64% пациентов по сравнению с 10% только у фулвестранта), диарея (58% против 16%), тошнота (45% против 22%), снижение аппетита (36 % против 10%) и сыпь (36% против 6%).
По его словам, большинство побочных эффектов было 1-2 класса. Гипергликемия 3-го уровня была отмечена у 36,6% пациентов в группе, а у 3-й степени - у 9,9%.
Прекращение из-за побочных эффектов наблюдалось у 6,3% пациентов из-за гипергликемии и у 3,2% пациентов из-за сыпи.
«Не существует опасной для жизни токсичности или значительной токсичности, которая, как ожидается, повлияет на качество жизни», - прокомментировал Андре.
Токсичность была проблемой с более ранними препаратами этого класса, которые не были такими специфическими в их ингибировании PI3K.
Ранее в этом году Roche прекратила разработку ингибитора PI3K taselisib, наблюдая лишь незначительное улучшение PFS (2 месяца), но побочные эффекты привели к тому, что 16,8% пациентов с раком молочной железы прекратили употребление препаратов (в исследовании SANDPIPER, как сообщалось, Medscape Medical News).
Novartis прекратил разработку ингибитора PI3K более раннего поколения, buparlisib, после опасений относительно токсичности препарата в сочетании с эндокринной терапией в условиях расширенного рака молочной железы.
Пациенты в исследовании SOLAR-1 ранее получали одну или несколько предшествующих линий эндокринной терапии, но не получали химиотерапию для лечения рака молочной железы.
Они были рандомизированы на пероральный альпелизиб (300 мг / день) или плацебо плюс внутримышечный фулвестрант (500 мг каждые 28 дней, а в дни 1 и 15 цикла лечения 1).
Комментируя исследование ESMO, Анджело Ди Лео, доктор медицинских наук, руководитель медицинской онкологии больницы г. Прато, Италия, сказал: «Это первое исследование, в котором показано клинически значимое преимущество с ингибитором PI3K в сочетании с эндокринной терапией у пациентов с HR + HER2 - продвинутый рак молочной железы с мутациями PIK3CA».
«Следующим важным шагом будет понимание того, когда и как это соединение должно быть включено в текущий алгоритм лечения - авансом в сочетании с эндокринной терапией и ингибитором CDK4 / 6 или последовательно после прогрессирования заболевания на комбинации эндокринной системы терапии и ингибитора CDK4 / 6».
Он отметил, что лишь немногие пациенты в этом исследовании получили лечение ингибитором CDK4 / 6, который становится новым стандартом лечения пациентов с резистентностью к эндокринной терапии, и это ограничение исследования, поскольку оно не отражает текущую клиническую практику.
Тот же вопрос о том, где этот препарат будет вписываться в клиническую практику наряду с ингибиторами CDK4 / 6, был поднят дискуссией для этого исследования Ребеккой Дент, доктором, из Национального онкологического центра в Сингапуре.
Результаты SOLAR-1 показывают «клинически значимую абсолютную пользу в выживаемости без прогрессирования», - прокомментировала она.
«Alpelisib» - «лучший в своем классе», - сказала она.
Тем не менее, нам нужно дождаться общих данных о выживании, а также данных о результатах лечения и данных о качестве жизни, сказала она. Хотя токсичность, наблюдаемая у этого препарата, меньше, чем была замечена с неселективными ингибиторами PI3K более раннего поколения, она отметила, что, тем не менее, «значительная клиническая токсичность не является неожиданностью, учитывая этот метаболически управляемый путь».
Исследование может иметь широкие последствия для клинической практики, предложил Андре. Если ингибиторы PI3K станут вариантом лечения для пациентов с распространенным раком молочной железы, необходимо будет провести геномное тестирование, чтобы найти пациентов с мутациями PIK3CA. Андре рассказал Medscape Medical News, что это легко сделать, используя тестирование полимеразной цепной реакции на архивной или свежей опухолевой ткани.
В будущем можно будет использовать так называемые «жидкие биопсии» и проверить мутацию в образцах плазмы, что имеет значительное преимущество в том, что она является неинвазивной процедурой, - прокомментировал Ди Лео.
Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/903739
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий