Связывание терапевтически активных молекул со специфическими антителами может помочь «пилотировать» их к назначенным мишеням и минимизировать побочные эффекты при лечении опухолей. В журнале «Angewandte Chemie» ученые описали новые конъюгаты, созданные из антител и ингибитора белка веретена деления кинезина. Изменение линкера (редактора связей) между двумя компонентами позволяет настроить активность этих цитостатических препаратов, эффективных против широкой палитры рака.
Лекарства должны быть эффективными и при этом не вызывать серьезных побочных эффектов. Это особенно важно при лечении рака, поскольку используемые цитостатические лекарственные средства влияют на механизмы регуляции всех клеток в организме, вызывая такие симптомы, как нарушение иммунной защиты, выпадение волос, тошноту и пр. Поэтому лечение направлено на введение цитостатических препаратов непосредственно в опухоль. Один из способов достичь этого – присоединить маленькие терапевтические молекулы к антителу, чтобы создать конъюгат. Линкер должен удерживать конъюгат вместе до тех пор, пока он циркулирует в крови. Антитело специфически связывается с антигенами, находящимися в больших количествах на поверхности таргетных опухолевых клеток. Присоединение антител вызывает поглощение конъюгата внутри раковых клеток. Там препарат выделяется ферментами, чтобы включить заданную деструктивную функцию. Здоровые клетки при этом незначительно затрагиваются.
Количество цитостатических препаратов, которые были успешно включены в такие конъюгаты, до настоящего времен было ограничено. Теперь исследователи включили в конъюгаты цитотоксин, который использует механизм, отличный от того, что используют цитостатические препараты для атаки клеточного цикла. Это новый ингибитор белка веретена деления кинезина (KSP) на основе пиррола. KSP играет ключевую роль в разделении центросом во время деления клеток. Блокирование этого шага вызывает сильное противоопухолевое действие. Даже низкие дозы ингибитора KSP демонстрируют высокую эффективность против широкого ряда линий раковых клеток. Ученые показали, что данный метод можно использовать для создания высокоактивных антител-конъюгатов. Использование различных антител позволяет им нацеливаться на различные типы опухолей.
Исследователи смогли связать ингибитор со множеством точек крепления при помощи стабильных линкеров, препятствуя преждевременному расщеплению. Только внутри опухолевых клеток конъюгаты метаболизируются ферментами, высвобождая ингибитор. Изменение линкера позволяет контролировать вариации образующихся молекул ингибитора, так что их активность может быть адаптирована к конкретным требованиям. Ингибиторы, которые не могут быть вытеснены из клеток, накапливаются в опухолевых клетках, продлевая свой активный период.
Новые конъюгаты продемонстрировали высокую эффективность на опухолевых тканях в лабораторных исследованиях. В экспериментах с мышами они привели к полной ремиссии опухолей мочевого пузыря, вызвав при этом минимальные побочные эффекты.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181030114505.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий