Ученые из Университета Джона Хопкинса разработали и успешно протестировали крошечный кейс для доставки молекулярных сигналов, маркирующих имплантированные раковые клетки человека у мышей и делающие их видимыми для иммунных клеток.
Обычная иммунная терапия сфокусирована на манипуляции иммунными клетками пациента, чтобы усилить их воздействие и уничтожить рак, или на инъекциях лекарств, которые делают то же самое, но, как правило, имеют токсические побочные эффекты.
Результаты тестирования нового метода доставки лекарств были опубликованы в «National Academy of Sciences».
Отличительной чертой биологии рака является способность опухолевой клетки скрываться от клеток иммунной системы, чья работа заключается в идентификации и разрушении раковых клеток. Текущие клеточные иммунотерапии, в особенности CAR-T, требуют от исследователей химического изменения и улучшения собранных Т-клеток пациента. Это дорогой и длительный процесс. Другое оружие в арсенале иммунотерапевтических стратегий - лекарства, включающие в себя ингибиторы иммунных контрольных точек. Они характеризуются широким спектром эффектов и часто приводят к нежелательным побочным эффектам, связанным с иммунной системой, таким как повреждение нормальной ткани.
Поэтому ученые из Университета Джона Хопкинса хотели найти терапию иммунной системы, которая может работать как лекарство, но также способна индивидуально влиять на опухоль и окружающую ее микросреду, чтобы привлекать к ней клетки иммунной системы.
Для разработки этой системы ученые использовали способность раковой клетки усваивать молекулы из окружающей среды.
«Раковыми клеткам проще генетически манипулировать, так как их ДНК неправильно работает, они быстро делятся, и на них не действуют типичные для нормальных клеток сдерживающие и уравновешивающие силы» - сообщили исследователи.
Они создали наночастицу на полимерной основе – крошечный кейс, который проскальзывает внутрь клетки. Ученые направляли наночастицы к раковым клеткам, вводя их непосредственно в опухоли животных.
«Метод наночастиц, который мы разработали, широко применим к различным солидным опухолям, несмотря на их вариабельность на индивидуальном уровне и уровне опухоли» - отметили исследователи.
Попав внутрь клетки, водорастворимые наночастицы разлагаются в течение дня. Каждая наночастица содержит кольцо ДНК, (плазмиду). Плазмиды не интегрируются в геном и в конечном итоге разрушаются при делении раковых клеток, оставаясь при этом достаточно активными для того, чтобы изменить выработку белка.
Дополнительный геномный материал из плазмиды заставляет опухолевые клетки продуцировать поверхностные белки, называемые 4-1BBL. Работу этих белков можно сравнить с «вывешиванием» красного флага. Они словно говорят: «Я раковая клетка, активирую защитные механизмы». Плазмиды также заставляют раковые клетки выделять интерлейкины в пространство вокруг клеток. Метки 4-1BBL и интерлейкины подобны магнитам для клеток иммунной системы, стремящихся их уничтожить.
«По сути, мы заставляем опухоль обнаружить себя и инструктируем иммунные клетки для уничтожения рака» - сообщили исследователи.
В экспериментах на животных ученые вводили загруженные наночастицы в опухоли, созданные путем трансплантации клеток меланомы или рака толстой кишки от человека мышам. Контрольная группа мышей, которым имплантировали клетки меланомы, систематически получала лекарственное иммунотерапевтическое средство, известное как анти-PD-1 антитело. Все эти грызуны быстро умерли, в течение 2,5 – 3 недель, из-за стремительного роста опухоли.
Затем исследовательская группа инъецировала другой группе мышей с трансплантированными раковыми клетками, наночастицы, которые содержали один или оба «разоблачительных» сигнала : генетически кодированные метки 4-1BBL и интерлейкины. У мышей с имплантированными меланомами наночастицы, которые объединяли два сигнала, оказывали более сильное действие, чем один из этих сигналов. Медиана выживаемости мышей с комбинированием двух сигналов составила 40 дней, и около 20% грызунов дожили до конца 60-дневного периода исследования.
Ученые также обнаружили, что у некоторых мышей из группы, проходивших лечение меланомы, развилось витилиго – состояние, при котором клетки кожи теряют свой пигмент. Это происходит и у людей, в том числе и тех, кто проходит лечение меланомы. Считается, что проявление витилиго у пациентов с меланомой является признаком того, что иммунотерапия работает и распространяется на другие части тела, где находятся меланоциты.
Опухоли уменьшились у всех мышей с имплантированными клетками рака толстой кишки из экспериментальной группы, получавшей лечение наночастицами с обоими сигналами. Грызуны оставались живы в течение всего 60-дневного периода исследования. Когда исследователи повторно ввели раковые клетки толстой кишки мышам, опухоли не сформировались, что свидетельствует о длительном усилении иммунной системы.
Ученые сообщили, что новый метод использования системы наночастиц останется экспериментальным в течение долгих лет.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200226110831.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий