Исследователи из Института Хабрехта в Нидерландах и Института Макса Планка в Германия показали, как важный белок помогает активировать геномную ДНК во время превращения обычных клеток взрослого человека в стволовые. Результаты опубликованы в Biophyscal Journal.
Идентичность клетки определяется тем, что ДНК «читается» или «не читается» в любой момент времени. Сигнал в клетке для «чтения» ДНК происходит через белки, называемые факторами транскрипции. Изменения идентичности происходят естественным образом во время развития организма. Как оказалось, эти переходы также можно поменять местами. В 2012 году японские исследователи получили Нобелевскую премию за то, что подтолкнули обычную клетку кожи назад к стволовой клетке.
До сих пор неизвестно, как именно происходит превращение клетки в стволовую в молекулярном масштабе. «Необходимо полное понимание процессов, если мы хотим производить такие клетки для отдельных пациентов в будущем, - говорит руководитель исследования Влад Кожокару из Института Хубрехта. - Считается, что такие сконструированные типы клеток в будущем могут стать частью лечения различных заболеваний, но процесс производства должен быть более эффективным и предсказуемым».
Одним из основных белков, участвующих в генерации стволовых клеток, является транскрипционный фактор Oct4. Он индуцирует экспрессию генов или активность белков, которые «сбрасывают» взрослую клетку в стволовую. Эти индуцированные гены неактивны во взрослых клетках и находятся в плотно упакованных закрытых состояниях хроматина, структуры, которая хранит ДНК в ядре клетки. Oct4 способствует открытию хроматина для обеспечения экспрессии генов. Oct4 известен как фактор транскрипции.
Данные исследователей показывают, как Oct4 связывается с ДНК на так называемых нуклеосомах, повторяющихся ядерных структурах в хроматине. «Мы смоделировали Oct4 в разных конфигурациях. Молекула состоит из двух доменов, только один из которых способен связываться с определенной последовательностью ДНК на нуклеосоме в этой фазе процесса. С помощью моделирования мы обнаружили, какая из этих конфигураций стабильна, и как динамика нуклеосом влияет на связывание Oct4. Модели были подтверждены экспериментами, проведенными нашими коллегами Кейтлин Маккарти и Хансом Шелером в Мюнстере», - говорит Кожокару.
Впервые компьютерное моделирование показывает, как фактор транскрипции связывается с нуклеосомами, открывая хроматин и регулируя экспрессию генов. «Наш вычислительный подход для получения моделей Oct4 также можно использовать для скрининга других факторов транскрипции и выяснения того, как они связываются с нуклеосомами», - говорят исследователи.
Ученые планируют представить окончательную структуру комплекса Oct4-нуклеосома. «Уже почти 15 лет мы знаем о том, что Oct4 вместе с тремя другими факторами превращает взрослые клетки в стволовые. Однако мы до сих пор не знаем, как они действуют. Определение структуры эксперимента для такой системы стоит очень дорого и отнимает много времени. Мы стремимся получить единую окончательную модель для связывания Oct4 с нуклеосомой, комбинируя компьютерное моделирование с различными лабораторными экспериментами. Надеемся, что наша окончательная модель даст нам возможность разработать первичные факторы транскрипции для эффективного и надежного производства стволовых клеток» - поясняют исследователи.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200214134731.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий