Ученые Института исследования рака им. Людвига разработали новый тип Т-клеток химерного антигена-рецептора (CAR), которые можно включать и выключать по необходимости. Исследование, проведенное Мелитой Ирвинг из Лозаннского отделения Института исследования рака им. Людвига, Джорджем Кукосом, директором Отделения, и Бруно Корреа из Федеральной политехнической школы Лозанны, затрагивает центральную проблему CAR-Т-терапии: провоцировать потенциально смертельные иммунные ответы против здоровых тканей пациентов. Отчет опубликован в Nature Biotechnology.
«Мы планировали разработать способ ослабления клеточной терапии CAR-T в случае неблагоприятной реакции у пациента, – говорит Кукос. – Для этого мы разработали клетки CAR-T, которые могут быть обратимо инактивированы маленькими молекулами, которые можно вводить системно».
Клетки CAR-T предназначены для обнаружения специфических молекулярных маркеров или антигенов и уничтожения раковых клеток. С этой целью исследователи создали химерную молекулу, экспрессируемую на Т-клетке. Внутренняя часть состоит из двух компонентов: одним из них является сигнальный белок под названием CD3-дзета, который необходим для активации Т-клеток, а другой – сигнальной частью белка CD28, который поддерживает пролиферацию и выживание активированной Т-клетки.
Клеточная иммунотерапия была одобрена для лечения некоторых видов рака. Однако лечение имеет значительные риски. Клетки CAR-T могут непреднамеренно вызывать системные иммунные реакции, известные как синдром высвобождения цитокинов, что может привести к серьезным побочным эффектам.
Исследователи попытались снизить эти риски. Новый подход предлагает уникальные решения этой сложной проблемы молекулярной инженерии. Чтобы создать систему STOP-CAR-T, исследователи прикрепили домен активации CD3-дзета к одной молекуле, а часть, выявляющую антиген, к другой. Чтобы связать две цепи вместе, они добавили к каждой цепи взаимодействующие домены двух неродственных белков, которые спонтанно соединяются внутри клетки. С помощью компьютерного моделирования и белковой инженерии ученые определили молекулярных партнеров для этих связывающих доменов, чтобы они не мешали сложным белковым взаимодействиям внутри клетки, необходимым для передачи сигналов, которые активируют Т-клетки.
Исследователи впервые подтвердили, что эта двухбелковая система CAR-T, нацеленная на антиген рака, работает так же, как и традиционная система CAR-T. Затем они вырастили опухоли в организме мышей и показали, что, хотя оба типа клеток CAR-T могут замедлять рост опухоли, только систему STOP-CAR-T можно выключить при введении малой молекулы до или после начало терапии CAR-T. «Это показывает, что мы имеем возможность напрямую контролировать активность Т-клеток STOP-CAR у пациентов», – говорят исследователи.
В настоящее время исследователи разрабатывают систему STOP-CAR-T, которой можно управлять с помощью лекарства, и настраивают систему различными способами, чтобы увидеть, могут ли они снизить количество лекарства, необходимое для контроля клеток.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200203141507.htm?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+sciencedaily%2Fmost_popular+%28Most+Popular+News+--+ScienceDaily%29
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий