Опухоль Вильмса является наиболее распространенным раком почек у детей. Как правило, заболевание лечится хирургическим вмешательством, радиацией и химиотерапией. Эта комбинация эффективна для многих пациентов, но имеет множество побочных эффектов, и лечение остается неэффективным для пациентов с агрессивным заболеванием. Эта ситуация заставила исследователей на юго-западе Юта искать более эффективные и менее токсичные способы лечения опухоли Вильмса.
Раньше педиатрические исследователи из общепризнанной программы рака почки в UT Southwestern's Harold C. Simmons Allactive Cancer Center идентифицировали новое молекулярное подмножество опухолей Вильмса, вызванное рецидивирующими мутациями в остатках «горячей точки» в генах пути обработки микроРНК (miRNA) Rakheja et al., Nat Comm, 2014). МиРНК представляет собой крошечную РНК, которая уменьшает продукцию конкретных белков в клетках. Тем не менее, было непонятно, почему именно нарушение функции miRNA вызывало опухоли Вильмса.
В последующих исследованиях ученые идентифицировали ранее неизвестную связь между миромной цепью и инсулиноподобным фактором роста 2 (IGF2), секретируемым белком, который стимулирует рост органов и, как известно, играет критическую роль в опухоли Вильмса и других раковых опухолях. В связанной работе UT Southwestern ученые также выявили новые, независимые от miRNA механизмы регуляции IGF2 в опухоли Вильмса.
«Наше предыдущее открытие мутаций обработки miRNA открыло окно в этот важный класс опухолей Вильмса», - сказал д-р Джеймс Аматруда, адъюнкт-профессор педиатрии, молекулярной биологии и внутренней медицины. «В текущем исследовании мы хотели точно понять, как эти мутации превращают нормальную клетку почки в раковую клетку. Мы также хотели определить потенциальные возможности для новых и лучших методов лечения».
Д-р Аматруда вместе с доктором Кеннетом Ченом, инструктором педиатрии Юго-Западного Юта, руководил исследованием, опубликованным в «Генах и развитии», которое связывает мутации обработки miRNA с регуляцией IGF2. В частности, команда обнаружила, что опухоли Уилмса с мутациями обработки miRNA демонстрируют более высокие уровни гена Pleometic adenoma 1 (PLAG1), белка, который обычно функционирует во время развития, чтобы включить экспрессию IGF2. В клетках почек с мутациями miRNA уровни PLAG1 аномально высокие, что приводит к неуместному производству IGF2, что, в свою очередь, способствует образованию опухолей Вильмса.
«Это открытие связывает две ранее несвязанные идеи опухоли Вильмса по-новому. Теперь мы понимаем, как мутации мутаций Вильмса приводят к производству IGF2, что является важным фактором формирования опухолей», - сказал д-р Чен.
В другом исследовании, посвященном опухоли Вильмса, а также в генах и развитии, д-р Джошуа Менделл, профессор молекулярной биологии и Исследовательский институт медицинского института Ховарда Хьюза, вместе с Райаном Хантером, учеником Юго-Западной программы подготовки медицинских ученых, обнаружили другой механизм, который приводит к усилению IGF2 в опухолях Вильмса. Эти ученые начали свое исследование, пытаясь понять функцию гена DIS3L2, который мутирован в некоторых опухолях Вильмса и чья потеря функции вызывает редкое летальное заболевание новорожденных, известное как синдром Перлмана, связанное с чрезмерным ростом и высоким риском возникновения опухоли Вильмса.
В предыдущей работе было показано, что DIS3L2 может препятствовать образованию опухолей Вильмса благодаря способности регулировать уровни miRNA. Однако с использованием генетически модифицированных мышей, лишенных функции DIS3L2, д-р Менделл и г-н Хантер обнаружили, что потеря этого гена не влияет на miRNAs, а скорее приводит к увеличению экспрессии IGF2. Этот вывод дает важное новое понимание причин чрезмерного роста и опухоли Вильмса у пациентов с синдромом Перлмана.
«Учитывая, что терапия для опухоли Вильмса не изменилась за последние десятилетия и опирается на высокотоксичную химиотерапию, мы считаем, что лучшее понимание основных молекулярных механизмов, которые приводят к возникновению этих видов рака, позволит разработать целевые терапии, которые являются более эффективными и имеют меньше побочных эффектов », - сказал д-р Менделл.
Дети, получавшие химиотерапию, часто имеют побочные эффекты, которые могут проявляться во время лечения или позже в жизни, добавил он.
«Было бы намного лучше, особенно при лечении детей, если бы мы могли разработать целевые методы лечения, которые специально направлены на дефекты, вызывающие опухоль Вильмса», - сказал г-н Хантер.
https://medicalxpress.com/news/2018-08-scientists-mechanisms-underlying-pediatric-kidney.html
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий