Понимание механизмов, которые обеспечивают широкое повреждение ДНК в геноме рака, представляет большой интерес для врачей и ученых, потому что это может привести к улучшению лечения и диагностики. В этом исследовании многонациональная команда, возглавляемая учеными из Медицинского колледжа Бейлора, обратила внимание на геномную структурную вариацию как ранее недооцененный механизм, вовлеченный в изменение метилирования ДНК, формы контроля над генами, при раке человека.
Исследователи собрали данные о секвенировании всего генома, экспрессии генов и метилировании ДНК из более чем 1400 случаев рака человека. Сегодня в журнале Genome Biology сообщается, что структурные изменения последовательно изменяли метилирование ДНК, затрагивая сотни генов, в целом снижая глобальный уровень метилирования ДНК при раке.
«Геномные структурные изменения возникают, когда часть ДНК, которая находится в одной части генома, перемещается в другую часть генома, что проявляется в качестве точки разрыва в последовательности. Поэтому при секвенировании сегмента ДНК можно найти два фрагмента ДНК сливающихся воедино, что нарушает генетические инструкции, закодированные в ДНК», - сказал соответствующий автор, доктор Чед Крейтон, доцент медицины и со-директор по раковой биоинформатике Центра комплексного лечения рака им. Дана Л Дункана в Бейлорском колледже Медицины.
В этом исследовании Крейтон и его коллеги рассмотрели влияние структурных вариаций генома на метилирование ДНК и экспрессию генов при раке человека. Они проанализировали данные двух разных крупных научных консорциумов, Атласа генома рака и Панчанерного анализа всего генома. Эти данные включают молекулярные изменения по всему геному; это касается как генов, кодирующих белки, так и их регуляторных областей, для тысяч раковых заболеваний. Наборы данных содержат ту же информацию из незлокачественных тканей для сравнения.
Работа с таким большим количеством выборок пациентов дала статистическую силу анализам исследователей и позволила им найти новые гены, которые могут быть связаны с раком. «На этот раз у нас было больше случаев и более глубокое секвенирование, чем было ранее», - сказал Крейтон.
В первой части исследования ученые обнаружили, что геномные структурные вариации играют основную роль в изменении метилирования ДНК в значительной части раковых заболеваний. Метилирование ДНК является одним из способов контроля экспрессии генов; это часть эпигенома. Эпигеном относится ко всем химическим модификациям ДНК и ассоциированных белков, которые регулируют экспрессию генов в геноме.
«Изменения метилирования происходили неслучайно в разных типах рака», - сказал Крейтон. «Ранее было известно, что некоторые из этих генов связаны с раком, но мы также определили гены, которые ранее не были связаны с этим состоянием. Некоторые гены могут быть непосредственно вовлечены в заболевание, другие могут быть «пассажирами»».
В целом, структурные изменения были связаны с глобальным снижением метилирования ДНК.
«Мы знаем, что при раке эпигеном изменяется. В текущем исследовании мы обнаружили, что структурная изменчивость является одним из важных механизмов изменения эпигенома. Раньше это не ценилось», - сказал Крейтон. «Мы считаем, что это может быть одним из первых исследований геномики рака, который показывает, где происходят эти изменения в метилировании ДНК и при каких типах рака».
Во второй части исследования ученые обнаружили, что есть различия между раками с точки зрения количества структурных изменений, присутствующих в данном раке. Некоторые виды рака не могут быть сильно изменены, в то время как другие имеют широко распространенные структурные различия. Эти результаты позволили исследователям стратифицировать раковые заболевания в зависимости от того, сколько у них структурных изменений.
Этот и другие анализы многое рассказали исследователям о том, что происходит при этих видах рака. Например, Крейтон и его коллеги обнаружили, что раковые заболевания с высоким уровнем изменений ДНК также имеют тенденцию к снижению инфильтрации иммунных клеток. Это открытие может иметь значение для иммунотерапии рака.
«Мы считаем, что наше исследование уникально в том смысле, что мы обнаружили, что структурные вариации играют важную роль не только во внесении ошибок в последовательности ДНК, но и во влияние на ДНК на эпигенетическом уровне», - сказал Крейтон. «Мы предполагаем, что влияние структурных изменений на метилирование ДНК следует учитывать при поиске генетических причин рака».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191015115405.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий