25 января 2018 г. 9:52

Исследователи определили механизмы, которые приводят к 10% случаев высокого риска нейробластомы, и использовали новый подход, чтобы показать, как геном рака «захватывает» ДНК, которая регулирует другие гены. Полученная информация может помочь ученым разработать более эффективные методы лечения, включая прецизионные лекарства. В исследовании участвовали исследователи в Исследовательской больнице Св. Иуды; Институт рака Дана-Фарбера, Бостон; и Институт биомедицинских исследований Уайтхеда, Кембридж, Массачусетс. Выводы появились в Интернете недавно в журнале Cancer Discovery.

Нейробластома - это рак симпатической нервной системы, диагностируемый ежегодно примерно у 800 жителей США, прежде всего детей грудного и раннего возраста. Хотя долгосрочная выживаемость пациентов с нейробластомой низкого риска составляет около 95%, прогноз у 40% пациентов с нейробластомой высокого риска. Около половины этих пациентов живут через пять лет после постановки диагноза.

Для получения информации о том, как проходит лечение нейробластомы в Израиле , оставьте сообщение и мы свяжемся с Вами в ближайшее время

c-MYC(протоонкогенный белок) относится к семейству транскрипционных факторов, которые регулируют широкий спектр важных клеточных процессов. Это второй член семьи MYC, который связан с нейробластомой. Около 25 процентов пациентов с высоким уровнем риска нейробластомы имеют дополнительные копии MYCN. Но c-MYC не усиливается при нейробластоме. До этого исследования не было доказательств роли гена в нейробластоме, которая развивается в незрелых нервных клетках, называемых нейробластами.

«Эти данные подтверждают, что c-MYC является доброкачественным онкогеном в клинически значимой группе нейробластомы детского возраста с высоким риском», - отмечают авторы. c-MYC может быть обнаружен в клинике, а белок предлагает еще один акцент на высокоточное развитие лекарств, особенно для нового класса препаратов, которые работают путем блокиривки белков, таких как c-MYC.

Исследование также отмечает очевидный дебют технологии, называемой фиксацией конформации хромосом in situ, или Hi-C, для выявления дополнительных генетических нарушений, приводящих к педиатрическому раку. Инструмент также известен как 3-D геномика. Этот подход помогает исследователям захватывать геномные взаимодействия, которые объединяют разделенные фрагменты ДНК через петли и складки молекулы ДНК.

Aвтор Jinghui Zhang, доктор философии, председатель департамента вычислительной биологии St.Jude, и ее коллеги использовали технологию, чтобы показать, что c-MYC иногда захватывает регуляторную ДНК других генов, чтобы стимулировать собственное выражение.

Доказательства против c-MYC

До завершения полного анализа генома и анализа, необходимого для 3-D геномики, Чжан и ее коллеги показали, что c-MYC был сверхэкспрессирован примерно у 10 процентов из 123 опухолей пациентов с нейробластомой, включенных в исследование. Образцы были частью инициативы «Терапевтически применимые исследования Национального института рака» для создания эффективных методов лечения нейробластомы или инициативы TARGET.

Исследователи показали, что пациенты с высоким уровнем образования c-MYC отличаются от 25 процентов пациентов с высоким уровнем риска нейробластомы с амплификацией MYCN. Но у пациентов обеих групп было такое же плохое выживание.

Между тем, работая на рыбе данио, А. Томас Грю, М.Д. и его коллеги из Дана-Фарбера показали, что чрезмерная экспрессия c-MYC превращает нормальные нейробласты в злокачественные клетки и вызывает нейробластому. В этой лабораторной модели сверхэкспрессия c-MYC была более мощным онкогеном, чем MYCN. У рыбок данио реэкстракция c-MYC привела к более короткому времени начала и более высокой пенетрантности (большей вероятности) нейробластомы, чем сверхэкспрессия MYCN ». Исследования модели данио показали, что c-MYC может фактически вызывать нейробластому, хотя она никогда не усиливалась на уровне генов, таких как MYCN в детской нейробластоме, что привело к углубленным исследованиям д-ра Чжана и ее коллег по исследованию других геномных механизмов», - сказал он.

Дальнейший анализ данных о опухолях соавтором Ю. Лю, доктор философии, выявил хромосомные перестройки, которые были близки к c-MYC в некоторых опухолях. Такие перестановки или транслокации происходят, когда хромосомы ломаются и повторно собираются, иногда с катастрофическими результатами. Лю является докторантом в лаборатории Св. Иуды Чжана. Со-первый автор Марк Циммерман, доктор философии, является членом лаборатории Look.

Чжан и ее коллеги объединили целую последовательность геномов клеточных линий нейробластомы с 3-D геномикой, чтобы показать, как транслокация привела к сверхэкспрессии c-MYC. Исследователи показали, что транслокация ставит c-MYC рядом с кусочками ДНК, называемыми супер-энхансерами, которые обычно регулируют и восстанавливают экспрессию других генов. c-MYC захватил супер-энхансеры, стимулируя экспрессию генов и заправляя развитие нейробластомы.

Hi-C позволил нам всесторонне профилировать геном и установить его, а не выводить связь между супер-энхансером и онкогеном», - сказал Чжан.

Архитектура генома дает доказательства

Исследование, чтобы понять генетические аномалии, приводящие к раку, было сосредоточено на мутациях в кодирующих областях ДНК, которые приводят к изменениям структуры и функции белка или к транслокациям, которые приводят к слиянию генов и аномальных белков. «Это исследование показывает, что перегруппировки, которые влияют на некодирующие области генома, могут быть важным классом структурных изменений, которые приводят к раку, нарушая регуляцию онкогенов», - сказал Чжан.

Ричард Янг, доктор философии, из Института Уайтхеда и его коллег, работая в клеточных линиях нейробластомы, определил еще один путь к сверхэкспрессии c-MYC. Исследователи обнаружили, что области ДНК, которые усиливают экспрессию c-MYC, усиливают или увеличивают в клеточных линиях нейробластомы с гиперэкспрессией c-MYC. Усиление усилителя было зарегистрировано в других раковых опухолях, включая лейкемию и рак легких, где оно способствует превращению нормальных клеток в злокачественные.

Источник: Cancer Discovery

Рекомендуем к прочтению

Комментарии

Пока комментариев нет

Новый комментарий

обязательно

обязательно (не публикуется)